类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见自身免疫病，在世界范围内约1%人群患有RA。临床研究证实，丝氨酸蛋白酶HTRA1（high temperature requirement A1）与关节炎密切相关。然而，到目前为止对哺乳动物细胞中HTRA1基因表达调控的机制未见报道。

    中国科学院动物研究所移植生物学研究组与其它实验室合作对调控HTRA1基因表达的细胞外微环境因素及细胞内信号通路进行了系列研究。研究结果表明，在筛选的众多细胞因子及TLR配体中，IFN-γ显著抑制成纤维细胞和巨噬细胞HTRA1表达，而TLR4配体LPS显著提高其表达。此外，IFN-γ显著抑制LPS对HTRA1基因表达的上调作用。应用风湿性关节炎实验模型（collagen-induced arthritis，CIA），科研人员发现LPS处理显著提高小鼠CIA患病率和关节炎病症以及关节组织HTRA1表达水平，而IFN-γ处理显著抑制小鼠CIA患病率和关节炎病症及关节组织HTRA1表达水平。同时，通过阻断HTRA1活性，证实LPS和IFN-γ是通过调节关节组织HTRA1表达调控关节炎的发生和发展。进一步分子机制研究表明LPS通过活化TLR4下游NF-κB经典通路直接上调HTRA1基因表达，而IFN-γ通过活化p38 MAPK-STAT1通路直接抑制HTRA1基因表达。此外，在人类RA患者分离的细胞中，LPS及TNC（TLR4内源性配体）上调HTRA1基因表达，而IFN-γ抑制其表达，并且其作用机制与小鼠细胞一致。该项研究为感染加重RA病理提供了新证据和思路，为IFN-γ在治疗风湿性关节炎以及黄斑变性等其他HTRA1相关疾病提供了新线索和依据。

　　该系列研究成果分别于2013年11月发表于Arthritis & Rheumatism （65(11): 2835-2846；文章链接）和2014年6月在Journal of Immunology 杂志在线发表。侯玉柱、林海江及朱琳楠为共同第一作者。动物所赵勇研究员、王强研究员及北医人民医院栗战国教授为该文章通讯作者。该研究得到了科技部和国家自然科学基金委的资助。