目前普遍认为,选择性剪接(alternative splicing)是机体增加蛋白多样性的一种有效方式,也是机体调控蛋白表达的一种重要机制。在人类和灵长类动物中,保守估计约有75%的基因发生选择性剪接,尤其多发生在免疫系统。一个高效的免疫系统必须适时和适当地对病原微生物作出免疫应答,而选择性剪接就是免疫系统发挥其正常生物学功能而有效利用的一种机制。
主要组织相容性复合物(Major histocompatibility complex, MHC)是广泛存在于脊椎动物体内、与免疫功能密切相关的一组基因群,其基因产物不仅参与移植排斥和T细胞的分化发育,在免疫应答的启动和免疫调节中也发挥重要作用。众多研究表明,MHC I类分子(MHC I)在不同物种中均会发生不同程度的选择性剪接,产生新的剪接异构体。但到目前为止,对MHC I类分子选择性剪接的研究往往仅停留在鉴别新的MHC异构体上,而对其在免疫系统中精细调控却知之甚少。
为探讨剪接异构体对全长型MHC IA分子的影响以及在免疫调控中的作用,中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室博士生戴正喜等人在导师郑永唐研究员的指导下,以人类近亲猕猴为模型动物,在猕猴外周血单个核细胞中发现和鉴定了一种新的MHC IA剪接异构体,命名为MHC IA-sv1。通过运用生物化学和分子生物学实验方法,研究发现MHC I A-sv1虽缺少α3结构域,但却可以表达于细胞膜表面。另外,MHC IA-sv1的糖基化模式和蛋白降解速度明显异于全长型的MHC IA分子。
特别有趣的是,MHC IA-sv1能与MHC IA形成全新的异源二聚体结构,此结构不再结合β2微球蛋白。进一步研究还表明,此异源复合体能显著地抑制MHC IA蛋白的泛素化,从而促进其蛋白的稳定性。
这种新的顺式调控模式为人们理解MHC I剪接异构体对免疫应答的影响提供了一种全新的视角。
国际同行评审专家认为该研究结果是MHC剪接领域的一项重要进展。相关研究论文目前已发表于国际学术期刊《免疫学杂志》(Journal of Immunology, 2012, 188(5):2285-2296)。
该项目研究得到了国家自然科学基金的经费资助。