b-分泌酶BACE1(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1)是切割淀粉样前体蛋白APP产生阿尔茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-淀粉样多肽的限速酶，是目前研究治疗阿尔茨海默病药物的重要靶标。已有晶体结构表明，BACE1底物结合口袋巨大且柔性较大，因而造成寻找其非肽类的小分子抑制剂十分困难。如何充分考虑底物结合口袋的柔性，对设计和改造获得高效抑制剂非常重要。

中科院上海药物研究所许叶春课题组成员测定了同一抑制剂与不同晶形条件下BACE1的不同复合物结构，分析所有PDB库中的BACE1及其与抑制剂的复合物晶体结构，并对特定晶形条件的BACE1进行分子动力学模拟，模拟其在结晶条件下构象变化。研究结果表明，BACE1活性口袋周围的三个loop柔性很大，其中flap区域（residues 67-77）的柔性最大。影响Flap的构象变化可以是抑制剂的特定结合模式，例如抑制剂与Flap主链区域之间形成氢键相互作用可以使得Flap采用关闭构象，从而覆盖在活性口袋上；而当没有抑制剂结合时，Flap可以采用关闭的构象但在多数结构中采用打开的构象。不同的晶形堆积对Flap的构象变化也有影响，例如通过分子动力学模拟证明在P6122晶形中，晶体堆积导致Flap的打开构象多于闭合构象。

这项对BACE1的晶体结构测定、分析和分子动力学模拟系统的研究揭示了BACE1口袋关键区域的柔性程度并分析导致其柔性的多种因素，为进一步的BACE1抑制剂的设计提供了非常重要的结构信息。

相关研究成果被Acta Crystallographica Section D (2012, D68, 13-15) 接受发表。