镍螯合物诱导手性非天然氨基酸的不对称合成

非天然氨基酸是许多上市药物中的重要合成砌块，将此类氨基酸引入肽链中，可以改变肽的生理活性和构型构象，对多肽类似物的药物开发具有重要意义。而将它们引入小分子化合物中，可以改变配体和受体的相互作用模式，为化学类新药设计与发现提供新的思路。

为了有效地不对称合成具有高度立体选择性的非天然手性氨基酸，中科院上海药物研究所研究人员开展了应用“镍螯合物诱导合成手性非天然氨基酸”这一课题的研究工作，并取得了初步的研究成果。研究人员利用镍螯合物诱导不对称合成手性氨基酸的特点，将其与多种底物进行不对称Mannich反应、加成消除反应、烷基化反应、Suzuki偶联反应、Michael加成反应以及Diels-Alder反应等，一步构建1-2个手性中心，高收率、高对映选择性地合成了α,β-二氨基氨基酸、3-氨基天冬氨酸、4-取代谷氨酸、含三氟甲基链状氨基酸、α-取代-β2-氨基酸、β-取代色氨酸、β-取代-α,γ-二氨基氨基酸以及环状β-氨基酸等及其衍生物。

该系列方法学为不对称合成种类多样、结构丰富的非天然氨基酸及其衍生物奠定了坚实的基础。为了有效地不对称合成杂环非天然手性氨基酸，研究人员采用甘氨酸等当体镍螯合物与对甲苯磺酰基吲哚衍生物进行不对称Michael加成反应，合成手性β-取代色氨酸及其衍生物。该方法学具有对映选择性高、收率高、操作简单，原料价廉易得等优点。

该研究发现已发表在英国皇家化学会《化学通讯》杂志(Chem. Commun., 2011, 47 (29), 8355 - 8357)。该课题题为Apply Ni(II) Complex to Efficient Asymmetric Synthesis of Chiral Amino Acids 的论文在8月27日南京举行的“第七届全国化学生物学会学术会议”上被评为优秀展报奖。